萱振贤继自以为兵力占优，毫无防备的带着十余亲信前往，结果硬生生被喝死于宴会之上。萱振贤继死后，安见宗房立刻拥立游佐信教为家督，将他安置在高屋城内宅里，自己则以辅佐名义，接管了河内国军政。
安见宗房做的第一件事，就是派人前往摄津国，向三好长庆献上降表，声称河内国上下愿继续臣服三好家，唯请长庆大人认可游佐信教的家督之位。这番操作看似是向三好家表忠心，实则是将河内国从三好家的直接从属领地变成附属势力，安见宗房自己则成了实际统治者。
纪伊国的反应更为直接，游佐长教原本便是畠山家守护代。他一死，纪伊国豪族立刻借机摆脱控制。畠山家畠山高政联合纪伊杂贺众，赶走了游佐家的派驻奉行官，然后效仿安见宗房派人向三好长庆表忠心。这相当于直接切断三好家对纪伊国控制，只保留名义上的从属关系。
短短一个月内，三好家失去了对河内、纪伊两国的直接统治权。贡赋锐减，纪伊水军不再听从调遣，近畿南部防御出现巨大漏洞。三好家派去的代官要么被豪族变相架空，要么干脆被驱逐出境。
三好长庆虽然下令彻查游佐长教遇刺案，却始终找不到珠阿弥的身份线索。有人说是细川晴元指使，有人说是六角氏暗中布局，甚至有人怀疑是松永久秀（玩梗）夺权，可所有猜测都没有直接证据。
三好长庆只能眼睁睁看着领地混乱，第一次感受到霸权背后的脆弱。就在三好家为河内、纪伊的局势焦头烂额时，近江国变故又给三好长庆带来一丝不确定。南近江国大名六角定赖病逝，这个老狐狸一直周旋于细川、三好与幕府之间，既不彻底为敌，也不轻易臣服，始终保持着南近江的独立地位，是三好家扩张的最大障碍。
六角定赖的去世让近江国出现真空，继位的六角义贤更倾向于以和为贵。此时的六角家因常年与三好家对峙消耗巨大，领地内豪族也多有不满，六角义贤深知继续对抗只会让近江陷入战乱。于是他刚继位就派使者前往摄津提出讲和，并同意取消对将军足利义藤庇护。
正在六角家庇护下的幕府将军足利义藤（后改名足利义辉）彻底慌了，自江口之战后足利义藤一直害怕被三好长庆控制，于是逃往近江投靠六角定赖，试图借助六角家力量对抗三好家。
如今六角义贤突然与三好家讲和，等于断了他的靠山，没有六角家庇护，他根本无法与三好家抗衡。果然，六角义贤的讲和使者刚离开摄津，三好长庆就派人前往近江，向足利义藤施压。
足利义藤在近江徘徊三日，最终只能无奈接受现实，他召集随行幕臣苦笑着说：“六角家已与三好家讲和，我们再留在这里，不过是自讨没趣。与其被三好长庆‘请’回去，不如主动返回，还能保留几分将军的体面。”
足利义藤带着少数幕臣，从近江返回京都，重新陷入三好长庆的控制。他住进了幕府将军的旧宅，却没有任何实权，连召见幕臣都要经过三好家同意，彻底沦为三好家“挟天子以令诸侯”的工具。
三好长庆对足利义藤的识时务很满意，立刻借将军名义巩固自己权力。任命细川氏纲为京兆细川家家督，细川氏纲因与细川晴元有矛盾，早年便投靠三好家。三好长庆此举，表面是恢复细川家统治，实则是想通过扶持细川氏纲，彻底瓦解细川晴元势力。京兆细川家是细川正统，掌控细川家大部分旧臣与领地，任命细川氏纲为家督等于直接剥夺细川晴元的正统性。
这一任命，彻底点燃了细川晴元与三好长庆的矛盾。细川晴元正躲在丹波国联络旧部试图东山再起，江口之战败给三好长庆后他一直流亡在外，靠着细川家家督名义拉拢丹波国豪族与僧兵。
当得知三好长庆任命细川氏纲为京兆细川家家督时，他气得当场砸碎了手中的茶碗，怒吼道：“三好长庆欺人太甚！竟敢擅自废立细川家家督，我定要率军讨伐他，恢复细川家的正统！”
细川晴元以恢复为名在丹波国集结近八千兵力，其中既有丹波国豪族武装，也有细川家旧臣，还有部分不满三好家统治僧兵。他率军从丹波国出发，沿着淀川南下，很快抵达京都西郊桂川沿岸，距离三好家核心摄津国仅三十余里。
细川晴元扎下营寨，派人向京都城内足利义藤送信，声称愿助将军摆脱三好家控制恢复幕府权威，同时向近畿各地豪族发布檄文，号召大家共同讨伐三好长庆驱逐乱臣贼子。细川晴元的突然反扑，让近畿陷入震动。
河内、纪伊两国的豪族原本就对三好家统治心存疑虑，此刻见细川晴元率军来袭，纷纷按兵不动观望局势。京都城内的商人百姓更是人心惶惶，担心战火蔓延到京都内部。三好长庆与细川晴元的对峙，仿佛让京畿回到江口之战前的混乱局面。
三好长庆得知细川晴元南下后，立刻从摄津调兵遣将，集结六千兵力，进驻京都南郊伏见城，与细川晴元隔川相望。他派人向足利义藤施压，要求将军发布檄文，斥责细川晴元为叛乱，却遭到足利义藤拖延。
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