Clade R耐药株的出现,如同在即将愈合的伤口上撒盐,让全球抗疫形势急转直下。印度、南非、巴西等地的疫情数据触目惊心:在耐药株流行的热点区域,“基石-1号”的治疗有效率从超过90%骤降至不足60%,死亡率曲线再次掉头向上。医疗系统面临二次击穿的风险。恐慌如同野火般蔓延,对“神药”的信仰崩塌,带来的绝望感比疫情初期更甚。
国际舆论场一片混乱。指责、推诿、恐慌性言论甚嚣尘上。之前积极合作的一些国家开始动摇,甚至有个别国家单方面宣布暂停使用“基石-1号”,等待进一步评估,这进一步加剧了供应链的混乱和信心的崩溃。
面对这前所未有的危机,林舟和他团队的表现,却出奇地冷静和高效。恐慌解决不了问题,唯有行动才能抓住一线生机。
“守护者计划”被提升至最高战略优先级,所有资源向其倾斜。林舟将团队分为三个攻坚小组:
第一组,耐药机制破解组。 利用最快的速度,对收集到的Clade R变异株进行深度测序和结构生物学分析,精确解析其耐药位点如何影响“基石-1号”的结合,为设计新药提供靶点信息。
第二组,新靶点药物设计组。 基于林舟之前发现的“绝对保守疏水核心”以及其他备用靶点,运用【精准药物设计】能力,在虚拟实验室中疯狂筛选和优化新一代候选化合物。这一次,林舟特别强调要设计能同时作用于多个保守靶点的“鸡尾酒疗法”先导化合物,或者能克服现有耐药突变的“智能药物”。
第三组,联合用药探索组。 紧急筛选现有已上市或处于临床阶段的、作用机制不同的抗病毒药物(如广谱中和抗体、宿主蛋白酶抑制剂等),探索与“基石-1号”联合使用,以延缓或克服耐药性的可能性。
整个基地进入了不眠不休的战时状态。林舟更是将【生命信息全息映射】的能力运用到了极限,频繁地、短暂地“窥探”Clade R变异株的结构奥秘和药物相互作用的微观动态,每一次都消耗巨大能量,带来精神的极度疲惫,但也换来了关键的技术突破。能量槽在缓慢恢复和剧烈消耗间波动,一度跌至2000/的危险水平。
功夫不负有心人。在废寝忘食的奋战七天后,捷报先后传来:
? 耐药机制组率先突破,成功解析了Clade R变异株RNA聚合酶耐药位点的三维结构,清晰揭示了其如何通过空间位阻和电荷排斥效应,降低与“基石-1号”的亲和力。这为“打补丁”式药物设计提供了精确蓝图。
? 新药设计组基于新靶点和耐药机制信息,在虚拟筛选中发现了一个代号为“守护者-1号”的先导化合物。该化合物不仅能有效结合“保守疏水核心”,还巧妙地避开了Clade R的耐药位点,体外实验显示其对敏感株和Clade R变异株均保持了纳摩尔级别的抑制活性!更令人振奋的是,其化学结构与“基石-1号”差异较大,存在联合用药的潜力。
? 联合用药组通过大规模筛选和模拟,发现一种处于临床二期阶段的广谱中和抗体,与“基石-1号”联用后,在体外和动物模型中显示出显着的协同效应,能有效抑制甚至预防耐药株的产生。
这三项突破,如同三道微光,刺破了耐药性带来的浓重黑暗!
林舟毫不犹豫,立即将“守护者-1号”的分子结构和初步活性数据、以及联合用药方案的研究结果,通过绝密渠道上报,并建议:
1. 立即启动“守护者-1号”的紧急临床前研究和快速临床通道申报。
2. 尽快开展“基石-1号”与中和抗体联合用药的临床试验,为当前困境提供即时解决方案。
3. 将这些突破性进展,适时、有选择地向关键国际合作方通报,以稳定摇摇欲坠的全球信心。
最高决策层在迅速评估后,全盘批准了林舟的建议。“守护者-1号”的研发进入超高速轨道,联合用药临床试验方案也在世卫组织协调下开始全球布局。
然而,就在这形势稍有好转之际,一场新的、完全出乎意料的危机,从另一个维度袭来。
一家有深厚国际背景的生物科技公司“创生科技”(Genesis Tech),突然召开全球新闻发布会,宣布其基于“独立研发”的平台,成功开发出一款针对APMV病毒(包括Clade R变异株)的“基因沉默疗法”(Gene Silencing Therapy),并公布了令人瞩目的临床前数据。该公司CEO在发布会上慷慨陈词,声称该疗法“直接靶向病毒基因组保守区,从根本上阻止病毒复制,有望一次性解决病毒变异难题”,并暗示已准备好投入大规模生产。
更令人震惊的是,“创生科技”在发布会上展示的部分靶点选择思路和体外效果数据,与林舟团队“守护者”计划中的某些核心设计,存在惊人的相似性!虽然尚未涉及具体的分子结构,但这种思路上的高度重合,加上对方抢先发布的时机,不得不让人产生怀疑。
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