当时，匈奴人扶立的龟兹(今新疆库车县城东郊)国王倚仗匈奴的势力在北道肆行无忌。他派兵攻破疏勒(今新疆喀什市)国，杀死国王，另立龟兹人兜题为疏勒王，疏勒国实际掌握在龟兹人手中。第二年春，班超带手下人从小道向疏勒国进发。班超行至兜题居住的架橐城九十里的地方，派手下吏员田虑去招降兜题。班超指示说：“兜题本非疏勒种，国人必不用命。若不即降，便可执之”(《后汉书·班超列传》)。田虑只身来见兜题。兜题见田虑势单力孤，根本没有投降的意思。田虑乘其不备，抢上去劫持了他。变起突然，兜提手下的人惊惧奔走。田虑乘马疾驰，到班超处复命。班超当即来到架橐城。他把疏勒文武官员全部集中起来，向他们陈说龟兹种种不合理的行径，宣布另立原来被杀掉的疏勒国君的侄儿叫“忠”的当国王。疏勒人大悦。新王和一班官员要杀死兜题，但班超从大局出发，为了宣示汉王朝的威德信义，说服大家，释放了兜题。疏勒平定。
至此，班超两次出使，凭借智勇，已先后使鄯善、于阗、疏勒三个王国恢复了与汉朝的友好关系。
公元75年，汉明帝去世，焉耆(今新疆焉耆*自治县)国乘汉王朝大丧的机会，围攻西域都护，杀死了都护陈睦。班超孤立无援，而龟兹、姑墨(今新疆温宿、阿克苏一带)等国也屡屡发兵，进攻疏勒。班超跟疏勒王忠互为犄角，首尾呼应，拒守架橐城。虽然势单力孤，但仍拒守了一年多。
公元76年，汉章帝即位，朝廷认为陈睦已死，担心班超独处边陲，难以支持，下诏命班超回国。班超受命将归，疏勒举国忧恐。都尉黎弇说：“汉使弃我，我必复为龟兹所灭耳。诚不忍见汉使去”(《后汉书·班超列传》)。说罢，拔刀自刎而死。班超率部至于阗，于阗国王侯百姓都放声大哭，他们说：“依汉使如父母，诚不可去”(《后汉书·班超列传》)。不少人还抱住班超的马腿苦苦挽留。班超见状，自知于阗父老决不会让他东回，而他也想留在这里，完成他立功异域的宏愿，便毅然决定，不回汉朝，重返疏勒。疏勒有两座城在班超走后，已经重新归降了龟兹，并且与尉头国(今新疆阿合奇)联合起来，图为大乱。班超捉捕反叛首领，击破尉头国，杀六百余人，使疏勒复安。
汉章帝建初三年(78年)，班超率疏勒等国士兵一万多人，进攻姑墨，并将其攻破，斩首七百级，孤立了龟兹。
五年(80年)，班超上书给章帝，分析西域各国形势及自己的处境，提出了要趁机平定西域各国的主张。
书曰：“臣窃见先帝欲开西域，故北击匈奴，西使外国，鄯善、于窴实时向化。今拘弥、莎车、疏勒、月氏、乌孙、康居复愿归附，欲共并力破灭龟兹，平通汉道。若得龟兹，则西域未服者百分之一耳。臣伏自惟念，卒伍小吏，实愿从谷吉效命绝域，庶几张骞弃身旷野。昔魏绛列国大夫，尚能和辑诸戎，况臣奉大汉之威，而无鈆刀一割之用乎？前世议者皆曰取三十六国，号为断匈奴右臂。今西域诸国，自日之所入，莫不向化，大小欣欣，贡奉不绝，唯焉耆、龟兹独未服从。臣前与官属三十六人奉使绝域，备遭艰厄。自孤守疏勒，于今五载，胡夷情数，臣颇识之。问其城郭小大，皆言‘倚汉与依天等’。以是效之，则鳂领可通，鳂领通则龟兹可伐。今宜拜龟兹侍子白霸为其国王，以步骑数百送之，与诸国连兵，岁月之闲，龟兹可禽。以夷狄攻夷狄，计之善者也。臣见莎车、疏勒田地肥广，草牧饶衍，不比敦煌，鄯善闲也，兵可不费中国而彻食自足。且姑墨、温宿(今新疆乌什)二王，特为龟兹所置，既非其种，更相厌苦，其埶必有降反。若二国来降，则龟兹自破。愿下臣章，参考行事。诚有万分，死复何恨。臣超区区，特蒙神灵，窃冀未便僵仆，目见西域平定，陛下举万年之觞，荐勋祖庙，布大喜于天下”(《后汉书·班超列传》)。班超在书中首次提出了“以夷制夷”的策略。
汉章帝览表，知班超功业可成，非常满意，准备增加班超的力量。平陵人徐干与班超志同道合，请求奋身异域，辅佐班超。朝廷当即任命他为代理司马，派他带领一千人去增援班超。
起初，莎车以为汉兵不会来，于是降于龟兹，疏勒都尉番辰也随之反叛。正好徐干到达疏勒，班超与徐干一起，杀掉了番辰，斩首千余级，平息了叛乱。班超攻破番辰之后，想进军龟兹。当时，乌孙国兵力强盛，班超认为该借助它的力量，于是上书：“乌孙大国，控弦十万，故武帝妻以公主，至孝宣皇帝，卒得其用。今可遣使招慰，与共合力”(《后汉书·班超列传》)。章帝采纳了他的建议。
建初八年(83年)，拜班超为将军长史，假鼓吹幢麾。升任徐干为军司马，另外派遣卫侯李邑护送乌孙使者，赐大小昆弥以下锦帛。
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