石山军的猛烈攻势使得织田军被困守在天王寺堡垒，织田军因此陷入困境。5月5日，织田信长亲自前往若江城发出动员令，但仅召集到三千人左右。5月7日清晨，织田信长亲自率领这三千人军队，向包围天王寺堡垒的石山军发起进攻（天王寺堡垒之战）。尽管织田信长在战斗中负伤，但他的亲自出阵鼓舞了士气，最终成功击败了石山军。随后，织田军从水陆两路包围了石山御坊，以切断其兵粮供应。
然而，在7月13日，石山本愿寺的援军——毛利村上水军的八百艘战船出现，并击败了织田的水军（木津川之战）。毛利军将兵粮和弹药送入了石山，进一步增强了石山军的战斗力。
此时，越后的着名大名上杉谦信开始与织田信长对立。原本为了对抗共同的敌人武田信玄，织田信长与上杉谦信于永禄十五年（1572年）缔结了同盟。但在武田信玄病逝后，上杉谦信对织田信长与一向宗势力的抗争感到不满，于是在天正四年（1576年）与石山本愿寺和解，并解除了与织田信长的同盟关系。上杉谦信成为盟主，与毛利辉元、石山本愿寺、波多野秀治、纪州杂贺众等反织田势力一同行动。
为了应对这一局势，织田信长在天正五年（1577年）2月率领大军前往讨伐纪州的杂贺众。由于毛利村上水军在背后援助杂贺众，加上上杉谦信进攻能登，织田信长于3月迫使杂贺众领袖杂贺孙一投降。然而，杂贺孙一并未提供人质给织田信长，只是形式上维持和睦，织田信长随后从纪伊撤兵。
此时，能登七尾城的长续连在承受上杉谦信的攻击时，派儿子长连龙向织田信长求援军。织田信长派柴田胜家为总大将率领三万军队作为先遣部队，自己则率领一万八千人的本队随后跟进。然而，9月15日，七尾城沦陷，9月23日，先遣部队在手取川之战中被上杉谦信率领的上杉军击败。织田信长得知战况后，为了避免与上杉谦信直接冲突，返回了安土城。
在织田信长陷入困境之际，大和的松永久秀与上杉谦信呼应而举兵反叛。得知松永久秀谋反的织田信长从加贺撤兵，并派织田信忠为总大将，率领大军前往信贵山城，在10月击败了松永久秀。松永久秀在城内天守阁放火自杀。随后，丹波龟山城的内藤定政病死，龟山城、籾井城、笹山城等丹波诸城旋即为织田军所攻下。
然而，织田信长在对抗上杉谦信的战斗中仍处于不利地位。10月，在击败松永久秀后，织田信长再次面临毛利氏和石山本愿寺的攻势。10月，丹波龟山城的内藤定政病逝后，龟山城等丹波诸城很快被织田军攻下。
天正六年（1578年）3月13日，上杉谦信突然去世。由于上杉谦信没有子嗣，养子上杉景胜与上杉景虎开始争夺继承权。上杉谦信的去世导致信长包围网再次瓦解，织田军随即攻下了上杉领土的能登和加贺地区。
十三、周边攻略
进入天正年号后，随着织田家实力的增强，织田信长开始赐予属下武将以战国大名级别的领土，并赋予他们高度的自治权，同时命令他们攻略周边势力。随着上杉谦信的去世，上杉景胜继承了家督之位。织田信长针对上杉势力派出了柴田胜家、前田利家、佐佐成政等人；针对武田胜赖则派出了嫡子织田信忠、泷川一益、森长可等人；针对波多野秀治则派出了明智光秀、细川藤孝等人；针对毛利辉元则派出了羽柴秀吉；针对石山本愿寺则派出了佐久间信盛。
天正六年（1578年）10月，荒木村重在有冈城背叛了织田信长。背叛的具体原因至今仍不清楚，但重用村重的织田信长对此感到震惊，并试图劝说村重改变主意。然而，村重坚持与本愿寺联手抵抗信长。随着村重的家臣中川清秀和高山重友投降织田信长，织田信长逐渐占据了优势。11月6日，在第二次木津川之战中，织田信长利用铁甲船战术大败毛利水军，使得石山本愿寺与荒木村重失去了毛利的援助，陷入了孤立。天正七年（1579年）9月，荒木村重抛弃妻子从有冈城逃走。有冈城陷落后，荒木一族大半被处刑。天正七年（1580年）4月，在正亲町天皇的勅令和森长可一族的调停下，本愿寺与织田信长达成和解，并从大阪退兵。
同一时期，织田信雄在伊势外筑造护卫城时遭到伊贺国人的妨碍，为此感到愤怒的信雄擅自进攻伊贺国，但最终大败而归。织田信长严厉斥责了织田信雄，并对伊贺国人产生了敌意（第一次天正伊贺之乱）。同年，织田信长命令盟友德川家康的正室筑山殿（濑名姬）及二人所生的嫡子松平信康切腹。理由是德川信康的十二条罪行，以及筑山殿与武田胜赖勾结等。这一命令导致德川家臣团内分为顺从信长派（滨松派，拥护德川家康）与反信长派（冈崎派，拥立松平信康），最终德川家康被迫让两人自杀。
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