关键的转折点发生在天启四年（1624年），傅魁弹劾左光斗、魏大中勾结汪文言，魏忠贤借此机会试图罗织东林党人的罪名。叶向高挺身而出，承认汪文言是他推荐的，请求皇帝只处罚自己一人，以保护他人免遭无妄之灾。尽管魏忠贤起初欲借机清除东林党人，但碍于叶向高等旧臣的威望，最终只处罚了汪文言一人，暂时未对左光斗等人定罪。然而，此事却成为东林党狱的导火索，预示着更大规模的政治清洗即将来临。
九、再度辞归
天启四年（1624年）六月，杨涟的一纸弹劾魏忠贤二十四大罪的奏疏震动朝野，叶向高深知这标志着与魏忠贤的决裂已成为不可逆转之势。面对朝中大臣纷纷上疏声讨魏忠贤的局面，有人劝说叶向高应借此机会彻底扳倒魏忠贤，但叶向高却有着更为深远的考量。他认为魏忠贤权势根基深厚，轻易除之恐将引发更大的政治动荡，于是采取了一种折衷的策略，希望通过内阁的调停避免最坏的结果。
叶向高上疏皇帝，对魏忠贤的辛劳予以肯定，同时指出朝廷过分宠信可能带来的负面影响，建议削减魏忠贤的权力，让他返回家乡，以保全其名节。然而，这一建议并未得到魏忠贤的理解，反而引发了对方的不满。魏忠贤通过假传圣旨的方式自我表功，背后显然有智囊团为其出谋划策，叶向高敏锐地察觉到其中必有高手代笔，调查后发现此人竟是徐大化。
尽管魏忠贤对叶向高的立场感到愤怒，但鉴于当时朝中反对魏忠贤的力量尚存，他并未立即对叶向高采取行动。然而，随着局势的发展，魏忠贤的党羽鼓动制造大案，魏忠贤的野心和手段也逐渐暴露无遗。工部郎中万燝因弹劾魏忠贤而遭受酷刑，叶向高虽极力营救，终未能挽回万燝的生命，这一事件标志着叶向高与魏忠贤之间的关系彻底破裂。
随后，御史林汝翥因触怒宦官而遭受廷杖，其后逃至遵化巡抚驻所，因有人谣传林汝翥乃叶向高之外甥，导致叶向高的府邸遭到宦官党羽的围攻。面对宦官集团的嚣张气焰，叶向高认识到自己已无力改变朝廷的颓势，于是多次上疏请求辞官归乡，决心离开这个他曾经为之奋斗的政坛。
最终，熹宗下诏同意叶向高的辞职请求，加封他为太傅，并派遣使者护送其返乡，赏赐的财物丰厚异常，甚至超过了惯例。不久后，熹宗又准许叶向高辞去太傅之位，但仍每月赐予他五石米粮，八个轿夫供其使用，以示对这位老臣的优待。
十、晚年
叶向高离世后，晚明政坛陷入了更加剧烈的动荡。韩爌与朱国祯先后接任首辅之位，但均未能持久，很快便被罢免，这反映了魏忠贤势力的进一步扩张。魏忠贤利用手中的权力，将谄媚之徒安插于要职，而那些清高的士大夫则失去了依靠，政治空间被严重压缩。
魏忠贤开始了对异己的清洗，首当其冲的是敢于直言的官员。杨涟，一位敢于揭露魏忠贤罪行的正直大臣，遭到了诬陷并被残忍杀害。随后，左光斗等多位正直官员也相继被捕，受尽凌辱后被杀害，魏忠贤的铁腕手段使得朝中正直之声几乎消失殆尽。
随着叶向高的辞世，朝中失去了一位能够与魏忠贤抗衡的重量级人物。天启七年（1627年）八月，就在明熹宗驾崩的同一个月，叶向高于二十九日去世，享年六十九岁。他的离世，不仅标志着晚明政坛上一位重要政治家的陨落，也象征着魏忠贤势力的进一步膨胀。
然而，叶向高虽逝，其影响力并未随之消散。崇祯初年，新帝即位后，对叶向高给予了高度的追认，追赠他为太师，追谥“文忠”，这不仅是对叶向高一生政绩与人格的肯定，也是新政权对魏忠贤时期黑暗政治的一种批判和反思。
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