面对国家的重重危机，方从哲的应对显得乏力且被动，他虽多次请求罢免，但皇帝的挽留让他难以抽身。在辽东战场，明朝军队连连失利，方从哲虽上奏请求对策，但皇帝的冷漠回应使局势进一步恶化。辽阳的失陷，被视为明朝灭亡的前兆，而方从哲作为辅政首辅，难辞其咎。
万历四十八年（1620年），当皇帝病重之时，方从哲与九卿台谏共同询问皇帝病情，直至皇帝驾崩，方从哲参与了接受遗命的重要过程。然而，方从哲在位期间的作为，被后世评论家视为明朝衰亡的重要原因之一。
四、红丸大案
郑贵妃，出于对福王往事的担忧，试图通过赠送珠宝与侍姬来讨好新帝，其中李氏尤其得宠。郑贵妃进而请求册封李氏为皇后，李氏亦为郑贵妃求封太后，这一系列举动在宫廷内外引发轩然大波。光宗皇帝于九月初六日已感不适，至八日病情加重，此时方从哲被皇帝命令册封郑贵妃为皇太后。然而，侍郎孙如游的激烈反对最终阻止了这一封号的实现。
随着光宗病情的恶化，关于宦官崔文升进献泻药导致皇帝健康急剧下降的传言在京城中流传开来。给 事 中杨涟率先弹劾崔文升，并将矛头指向方从哲，暗示其在事件中负有责任。在众臣的压力下，方从哲不得不采取行动，他向光宗进言慎用药石，但皇帝的病情并未因此好转。
九月十九日，新任内阁大臣刘一燝与韩爌上任，此时光宗的病情已十分危急。两天后，光宗召见方从哲、刘一燝、韩爌及其他重要官员，皇帝已无法正常进食，但仍坚持下旨册封李选侍为皇贵妃。在九月二十五日的再次召见中，光宗表达了对皇长子的期望，希望诸臣辅佐其成为明君，并提及了自己的身后事。
就在这一天，鸿胪寺丞李可灼自称拥有仙丹，向光宗进献了所谓的“红丸”。皇帝服用后，一度称赞李可灼为“忠臣”。然而，红丸并未挽救光宗的生命，九月二十六日，光宗驾崩，留下了宫廷内外一片混乱。
方从哲在光宗逝世后草拟的遗诏中，竟对李可灼给予奖赏，此举引发了朝野的极大愤慨。在李选侍占据乾清宫的紧张局势下，方从哲并未采取果断措施，而是选择妥协，这进一步削弱了他在朝臣中的威信。
五、移宫大案
光宗朱常洛登基后，原本 侍 候 神宗病体的郑贵妃并未 即 时 迁居，这引起了朝臣的不满。尚书周嘉谟责备了郑贵妃的从子郑养性，最终迫使郑贵妃从乾清宫迁出，移居至慈宁宫。慈宁宫作为皇贵妃的住所，虽非皇太后专属，但此举已表明郑贵妃地位的微妙变化。
然而，光宗逝世后，李选侍却占据了乾清宫，这引起了更大的争议。李选侍曾试图获得皇后之位，其野心昭然若揭。给事中杨涟和御史左光斗等正直派官吏认为，李选侍不应继续居住于乾清宫，以免干涉新皇朝政。他们坚决要求李选侍迁居，但此事争辩数日未能决断。方从哲等大臣起初试图缓和处理，但在新皇帝登基前夕，刘一燝、韩爌等重臣联合奏请，最终迫使李选侍移出乾清宫，改居哕鸾宫。
六、遭人弹劾
方从哲在明光宗逝世后，因红丸案中的行为遭到了朝中众多官员的严厉指责。御史王安舜首先发难，弹劾方从哲轻率推荐精神异常的医生，并在事后给予奖赏，意图掩盖自己的责任。方从哲在回应中草拟太子的指令，仅处罚李可灼一年俸禄，这一处理方式并未满足朝中对李可灼的惩罚预期。
御史郑宗周随后跟进，要求将崔文升交予司法部门处理，而方从哲则拟令由司礼监进行调查，这一举措同样未能平息朝中对崔文升的愤怒。随着御史郭如楚、冯三元、焦源溥，给事中魏应嘉，太常卿曹王光，光禄少卿高攀龙，主事吕维祺等官员相继上奏，指责李可灼的罪行应当严惩，而方从哲却予以庇护，严重违背了国家法律。
给事 中惠世扬更是直接列举了方从哲的十条罪状和三条可杀的理由，指控方从哲独揽大权七年，阻碍贤才，危害国家；在光宗去世时处理事务不当；在梃击案中包庇奸党；任意破坏诏书；纵容儿子犯罪；压制言官；纵容 抚 臣失职；指挥军队作战失利；欺骗皇帝，使辅臣蒙羞；以及代征专卖税，侵害国家和百姓利益。此外，惠世扬还指出方从哲在处理郑贵妃请求封后一事上态度模糊；在李选侍凌辱圣母，导致圣母饮恨而死的问题上，方从哲收受贿赂，想封李选侍为贵妃；以及在崔文升用泄药伤害先帝和李可灼进献毒药后，方从哲不仅未加惩罚，反而拟作赏赐。
这些弹劾奏疏上达 天 听 ，皇帝虽然责备惠世扬的言辞过于激烈，但面对方从哲的多次请辞，始终采取了安抚和挽留的态度。即便在张泼、袁化中、王允成等人继续弹劾方从哲的情况下，皇帝仍旧置若罔闻。直到当年冬天，给事中程注再度弹劾方从哲，方从哲感到形势不容乐观，遂极力请求离职，连续六次上奏请辞。
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