到了万历二十一年（1593年），王锡爵回朝担任首辅，面对国本危机，他提出了“三王并封”的策略，企图解决神宗的犹豫不决。这一举动引发了朝野的强烈反弹，王锡爵成为众矢之的，最终被迫撤销提议。同年秋，王锡爵再次力劝神宗早定国本，强调皇长子的教育问题，触动了神宗的心弦。
四、晚年
在万历朝的晚期，王锡爵的政坛生涯进入了最为复杂的阶段。作为首辅，他奏请停止江南织造、江西陶器的繁重贡赋，减轻云南的贡金压力，甚至动用内库资金赈济河南饥民，这些举措得到了神宗的全力支持，彰显了王锡爵在处理政务时的务实与民本精神。
然而，正当王锡爵在朝堂上力图推动改革之时，考功郎中赵南星的公正考核却引发了一场轩然大波。赵南星罢黜不合格官员的行动触及了内阁成员的利益，其中包括大学士赵志皋的弟弟以及王锡爵的旧属，这直接导致了内阁与部臣之间的激烈冲突。神宗最终的裁决是将赵南星降级并革职，连带一批为其申冤的大臣也被贬谪，这一系列事件令朝臣对王锡爵产生了极大的不满，认为他是幕后主导。
面对汹涌的舆论压力，王锡爵多次上书辩解，但收效甚微。在无奈之下，他连续八次上书请求辞去首辅之职，最终选择了归隐田园，远离了朝堂的纷扰。七年后，皇太子册立东宫，神宗特意派遣官员前去慰问王锡爵，表达了对这位老臣的深切怀念与肯定。
万历三十五年（1607年），神宗再次想起王锡爵，希望他能够重新出山，委以重任。面对神宗的盛情邀请，王锡爵虽然感激，却坚决辞谢。他对言官势力的担忧促使他向神宗建议，对待奏章应当保持一种超然的态度，这一言论激起了言官们的强烈反弹，旧账新仇一并涌出，王锡爵的名声再度陷入争议之中。
最终，王锡爵选择坚守自己的底线，拒绝重返政坛，他更加坚定了归隐的决心。三年后，这位曾经的首辅病逝于家中，享年77岁。朝廷追赠他太保衔，赐谥号“文肃”，以表彰他一生的贡献与美德。
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