然而，申时行的执政并非一帆风顺。在张居正去世后，反对派对他的政策进行了清算，神宗皇帝甚至下令追革张居正的官衔，废止其改革措施。申时行虽然并不完全赞同张四维对张居正的全面否定，但在接任首辅后，为了稳定局势，他还是选择了宽大处理，起用了稳重守成的官员，开放言路，这一系列举措赢得了朝中大部分官员的赞许。
但是，随着言路的开放，御史、给事中等言官变得活跃起来，他们开始对张居正执政时期的政策进行批评，甚至波及到了申时行本人。申时行起初试图以宽容的姿态应对，但内心的不满逐渐积累，最终爆发。从万历十二年（1584年）开始，申时行开始直接对抗言官，尤其是针对那些批评张居正并且间接指责他本人的言论，他采取了强硬的措施，力求贬黜这些官员。
一个典型的案例是“高启愚案”。御史丁此吕指控礼部侍郎高启愚在主持南直隶乡试时，通过题目《舜亦以命禹》暗示张居正当皇帝，这一指控直接触及了申时行的底线。申时行认为这种含糊不清的指控不应成为迫害官员的理由，他和吏部尚书杨巍联手，建议将丁此吕调离京师，但这一提议引起了言官们的强烈反弹，导致了一场激烈的争斗。
神宗皇帝最初支持申时行，但面对言官的持续抗议，他改变主意，决定罢免高启愚，保留丁此吕的职位。申时行见状，与杨巍一同提出辞职，以此向神宗施压。许国作为申时行的盟友，也 上 疏 辞官，进一步加剧了局势的紧张。最终，神宗维持了原判，将丁此吕贬出京师，但这并没有平息言官与阁臣之间的对立，双方的矛盾反而更加尖锐，内阁与言官之间的斗争达到了高潮。
五、皇储问题
万历年间，明朝宫廷内围绕皇储问题爆发了一场激烈的政治风暴，这场风暴的核心是神宗皇帝对皇长子朱常洛与宠妃郑贵妃之子朱常洵的偏爱。朱常洛的母亲，王氏，原是慈圣皇太后身边的侍女，一次偶然的机会，神宗与王氏相遇并有了朱常洛。然而，神宗对王氏及其儿子并无太多感情。相比之下，他深爱着郑贵妃，并对郑贵妃所生的朱常洵寄予厚望，有意将其立为皇储，这直接违背了传统的“立嫡以长”的原则，引起了朝野的极大关注。
内阁首辅申时行身处这场政治旋涡的中心。一方面，他意识到神宗的意愿，另一方面，他也深知朝中大臣对长子继承的传统观念根深蒂固。申时行在权衡利弊后，采取了骑墙的策略，试图在皇帝和朝臣之间寻找平衡点。他表面上赞同群臣立朱常洛为皇储的请求，暗地里却向神宗表达支持朱常洵的立场。
群臣见神宗对朱常洛的皇储地位迟迟不予确认，开始将矛头转向郑贵妃，指责她干预朝政，这引起了神宗的强烈不满。为了解决这一困境，申时行献策限制官员议论非职权范围内的事务，这有效地压制了对郑贵妃的批评，得到了神宗的赞赏。
然而，关于皇储的争论并未因此平息。万历十八年（1590年），神宗承诺两年后册立皇储，条件是群臣不再 聒噪。申时行随即劝告群臣保持冷静。但第二年，工部主事张有德再次上疏提及册立仪式，激怒了神宗，导致册立之事再次延后。此时，申时行正休假中，许国代行内阁事务，上疏提及册立事宜，将申时行列为首位。申时行得知后，秘密 上 疏 辩解，强调自己与此事无关，并表示神宗已决定册立之事，不应受外界干扰。这番言行被曝光后，群臣对申时行首鼠两端的行为感到愤怒。
给事中黄大城与内阁中书黄正宾先后上疏，揭露申时行的两面派行为，指责他表面赞同群臣意见，背后却迎合皇帝，以求皇恩。结果，黄大城与黄正宾被罢官，但这并未平息朝中的不满情绪。御史邹德泳再度上疏，直言申时行的不忠行为。面对群臣的激愤，申时行感到了前所未有的压力，最终选择上疏辞官，请求归乡。神宗批准了他的请求，允许他乘坐驿站车马返乡。
六、寿终正寝
万历十九年（1591年）的八月，申时行结束了他在朝中的政治生涯，回到了养育他成长的故乡长洲。彼时，他已经年届五十七岁，一个在明朝的岁月里已经算得上是中年的年龄。从京城的繁忙与权力的中心回到宁静的故乡，对于申时行而言，意味着另一种生活的开始。在长洲，他度过了整整二十三年的时光，这段时间里，他远离了朝堂的纷扰，享受着平静的晚年生活，与家人相伴，或许也沉浸在对过往岁月的回忆与对未来的思考中。
申时行在家乡的这些年，无疑是充实而安宁的。他利用自己的经验和智慧，继续在地方上发挥着影响力，指导着后辈，传授着知识，也许还在文学创作上留下了更多的作品。他的晚年生活，是对一生辛劳的某种慰藉，也是对家族和社会的一种回馈。
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