一张无形大网在足利义昭的串联下悄然成型，诸多大名或出于仇恨，或出于利益，纷纷响应幕府号召共同讨伐织田信长。而此时的织田信长，已然陷入包围网的困境之中，四面八方皆是敌人。
北有浅井-朝仓联军盘踞近江、越前，控制着琵琶湖的水路，随时可南下直扑京都。东有武田信玄三万精锐，大破德川后上洛之路畅通无阻。畿内三好义继盘踞作乱，本愿寺显如则以一向宗之力煽动一揆。西有毛利辉元坐拥西国虎视眈眈，而京都之内足利义昭磨刀霍霍。
东、西、南、北、中，五路皆敌，环环相扣，织田信长如同置身于一个密不透风的牢笼之中，稍有不慎便是霸业崩塌的下场。织田信长何等雄才大略，自然看清眼前危局，当前不宜四面树敌，不宜与足利义昭彻底决裂。
武田信玄情况不明，虽滞留刑部却依旧保持上洛态势，东线压力丝毫未减。浅井-朝仓尚未彻底平定，畿内一揆此起彼伏，毛利家在西侧虎视眈眈。此时与足利义昭彻底开战，等于将自己推入四面皆战的死局，稍有不慎便会万劫不复。
为求喘息之机，为暂缓畿内之危，为集中兵力应对东线的武田信玄与北线的浅井-朝仓，织田信长做出极少出现的退让之举——主动议和。织田信长以新任坂本城主明智光秀为使，携带厚礼前往二条城，向足利义昭提出议和。
此次议和，织田信长展现前所未有的谦卑，条件极为优厚：织田家愿意向幕府送出质子至二条城以表忠诚；承诺遵守幕府政令，不再干涉幕政；归还幕府领地，缓和双方矛盾；出兵协助幕府平定畿内一揆，维护京都稳定。
可万没有想到，足利义昭回应的只有拒绝，没有商量，没有回旋，没有余地。足利义昭坐在二条城的将军御座上，看着明智光秀，脸上没有丝毫动容，语气冰冷：“信长暴虐无道，焚山灭寺，专权乱政，挟制幕府，罪该万死，本将军岂能与这样的乱臣贼子议和？回去告诉信长，要么自缚请罪，要么等着本将军号令天下，将其诛灭！”
足利义昭下定决心，要借天下大势彻底铲除织田信长，重建幕府权威。此刻，武田势盛，浅井-朝仓响应，三好、本愿寺支持，毛利虎视眈眈，大势在己，他怎会接受议和？他要的不是和解，不是妥协，而是织田信长的人头，是织田覆灭，是足利复兴！
这一拒绝标志二者的关系彻底破裂，君臣之义至此断绝！
元龟四年（1573年）二月，春寒料峭，京都残雪尚未消融，足利义昭不再隐藏，不再等待，正式以征夷大将军之名，在二条城举行祭天仪式，颁布檄文号令天下，共击“权臣织田信长”。
随后，足利义昭亲自披挂，坐镇二条城指挥，正式起兵。起兵初展现周密部署，兵分两路迅速出兵，一举攻占近江两大要地——坚田与石山。坚田地处琵琶湖西岸，扼守水陆要道；石山则靠近本愿寺，是畿内重要据点，与石山本愿寺形成呼应，以此为根基袭扰畿内。
占据坚田、石山后，足利义昭遍发御内书。他以幕府将军的正统名义，以“清君侧、正朝纲、勤王讨贼”为口号，向天下所有能够联络到的势力派出使者，一封封加盖将军印玺、书写檄文的御内书，昼夜不停送往四方。
御内书被送往近江浅井长政的小谷城，送往越前朝仓义景的一乘谷城，送往甲斐武田信玄的踯躅崎馆，送往河内三好义继的饭盛山城，送往安艺毛利辉元的吉田郡山城，送往备前浦上宗景的天神山城，送往摄津显如上人的石山本愿寺，也送往那些观望局势的地方国众手中。
御内书中，足利义昭痛陈织田信长挟制将军、焚山灭寺、暴虐无道、专权乱政、屠戮百姓、欺压诸侯，字字泣血，句句铿锵，以幕府之名号召率兵上洛勤王，清君侧、正朝纲，打破织田信长的独霸掌控，还天下以太平。
一道将军号令，天下响应云集。
至此，一个以征夷大将军足利义昭为核心、以“勤王讨贼”为大义名分、以武田信玄为最强武力支撑、以浅井-朝仓联军为近畿主力、以本愿寺、三好家为畿内力量、以毛利家为西国后盾、联合天下势力的庞大同盟彻底成型。这张包围网，覆盖近畿、东海、西国、四国等大部，远比第一次信长包围网更具威慑力。
与第一次包围网相比，此次声势更浩大、范围更广泛、威胁更致命。第一次包围网不过是浅井、朝仓与部分畿内势力的临时联合，而这一次有将军足利义昭亲自举旗，武田、毛利、浅井、朝仓、三好、本愿寺……几乎全日本最强大的势力，尽数站在了织田信长的对立面。
织田家上下，人心惶惶。谱代重臣无不忧心忡忡，家臣团多次议事，皆认为当前局势已至生死关头。以一隅敌天下，以孤军抗联盟，古往今来鲜有不败。连素来沉稳的丹羽长秀都面色凝重，难以提出万全之策。
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